Nétrine

Jan 13, 2024

Nature (2023)Citer cet article

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La nétrine-1 est régulée positivement dans les cancers en tant que mécanisme protumoral1. Nous décrivons ici la régulation positive de la nétrine-1 dans la majorité des carcinomes de l'endomètre humain (CE) et démontrons que le blocage de la nétrine-1, à l'aide d'un anticorps anti-nétrine-1 (NP137), est efficace pour réduire la progression tumorale dans un modèle de souris EC. Nous avons ensuite examiné l'efficacité du NP137, en tant qu'agent unique de première classe, dans un essai de phase I portant sur 14 patients atteints de CE avancée. Comme meilleure réponse, nous avons observé 8 maladies stables (8 sur 14, 57,1 %) et 1 réponse objective selon RECIST v.1.1 (réponse partielle, 1 sur 14 (7,1 %), réduction de 51,16 % des lésions cibles à 6 semaines et plus. à 54,65% de réduction durant les 6 mois suivants). Pour évaluer le mécanisme d'action du NP137, un profilage génétique des tumeurs de souris a été réalisé et nous avons observé, en plus de l'induction de la mort cellulaire, que le NP137 inhibait la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). En effectuant un séquençage massif d'ARN (RNA-seq), une transcriptomique spatiale et un séquençage d'ARN unicellulaire sur des biopsies appariées avant et pendant le traitement de patients atteints de CE de l'essai NP137, nous avons noté une réduction nette de l'EMT tumoral. Ceci a été associé à des changements dans l’infiltrat immunitaire et à une augmentation des interactions entre les cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral. Compte tenu de l’importance de l’EMT dans la résistance aux normes de soins actuelles2, nous montrons dans le modèle murin EC qu’une combinaison de NP137 avec le carboplatine-paclitaxel a surpassé le carboplatine-paclitaxel seul. Nos résultats identifient le blocage de la nétrine-1 comme une stratégie clinique déclenchant à la fois la réduction de la tumeur et l'inhibition de l'EMT, atténuant ainsi potentiellement la résistance aux traitements standards.

La nétrine-1 est une glycoprotéine embryonnaire sécrétée liée à la laminine qui joue un rôle clé dans la navigation neuronale, l'angiogenèse et la survie cellulaire1,3,4. Il a été démontré que la nétrine-1, qui s'exprime principalement au cours du développement embryonnaire, est réexprimée à la fois par les cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral dans une grande proportion de néoplasmes humains1,5. Il a été démontré plus particulièrement que cela se produit dans le cancer colorectal associé à une inflammation6,7, le cancer du sein métastatique8, le cancer du poumon9, le neuroblastome10, le lymphome11 et le mélanome12. Dans les modèles précliniques imitant ces maladies, l’interférence entre la nétrine-1 et ses récepteurs était suffisante pour déclencher la mort des cellules cancéreuses et induire une inhibition de la croissance tumorale1,5,11,12. Sur la base de ces résultats, un anticorps monoclonal (AcM) neutralisant la nétrine-1 et bloquant l'interaction nétrine-1-UNC5B, baptisé NP137, a été développé13 et a fait l'objet d'une évaluation préliminaire de sécurité et d'efficacité chez des patients atteints de tumeurs solides avancées dans un essai de phase 1 (NCT02977195). ). Grâce à certaines réponses objectives observées dans des cas gynécologiques lors de la phase d'augmentation de la dose, la phase d'extension de l'essai a été enrichie chez les patientes porteuses de tumeurs de l'endomètre. Une cohorte spécifique a également été constituée, avec biopsies obligatoires avant et après traitement, pour la recherche translationnelle. Les données préliminaires de cet essai ont été divulguées lors de la réunion de l'ESMO de 201914, mais l'essai est toujours en cours, les patients continuant de recevoir un traitement, et les résultats seront entièrement rapportés après l'analyse finale. Dans cet article, nous rapportons des données translationnelles générées en parallèle avec l'étude de phase 1 incluant des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre et fournissons une série de données précliniques et de biopsies démontrant que le NP137 réduit non seulement le nombre de cellules tumorales, mais déclenche également l'inhibition de la transition épithéliale-mésenchymateuse ( EMT), ce qui augmente finalement la sensibilité de la tumeur à la chimiothérapie.

Nous avons analysé l'expression de la nétrine-1 par PCR quantitative avec transcription inverse (RT – qPCR) dans une cohorte de 72 tumeurs de l'endomètre humain (Tableau supplémentaire 1a). Comme le montre la figure 1a des données étendues, la nétrine-1 est significativement régulée positivement dans l'adénocarcinome de l'endomètre (EC) sans changement spécifique dans les grades ou les sous-types (données étendues, fig. 1b, c). Son récepteur principal, UNC5B, s'est également avéré davantage exprimé dans les tissus tumoraux que dans l'endomètre normal (Données étendues, Fig. 1a – c), tandis que le DCC, un autre récepteur de la nétrine-1, n'est exprimé ni dans l'endomètre normal ni dans le cancer de l'endomètre. La positivité de Netrin-1 (et UNC5B) a été surveillée dans la plupart des tumeurs de l'endomètre par immunohistochimie (IHC) (Extended Data Fig. 1d).